Entrectinib (RXDX-101)
昆泰股份有限公司
治療帶有NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重組之局部晚期或轉移性實體腫瘤病患
TSR -011
香港商法馬蘇提克產品發展有限公司
治療ALK/TRK-Dependent Cancers
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Article on latest develpments
Posted on March 26, 2016 by admin
In January 2016 an article was published that reviewed the current status 當前狀態 of nine 2nd generation and 3rd generation ALK inhibitors, some HSP 90 inhibitors and briefly 2 immunotherapies for lung cancer.
Much of that research has been described in this blog.
There appears to be updated data on Entrectinib (RXDX-101) and TSR -011.
Specifically for RXDX-101, 67 patients have been tested, and among 17 inhibitor naive patients (10/11) 91% treated at or above 400 mg/m2 achieved an objective response rate with durable responses up to 16 cycles (a cycle appears to be 4 weeks so that would be a durable response up to 64 weeks).
Specifically for TSR-011, 69 patients were tested and 46 ALK+ NSCLC patients were reported.
For total daily doses at or above 120 mg, 3/5 (60%) ALK inhibitor naive patients responded and 3/6 (50%) patients who had progressed on Crizotinib responded.
Unclear if a “response” is an objective response only or includes stable responses.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4699265/
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臨床實驗資訊網 http://www1.cde.org.tw/ct_taiwan/archive1.html
試驗計畫名稱：
An Open-Label, Multicenter, Global Phase 2 Basket Study of for the Treatment of Patients with Locally Advanced or Metastatic Solid Tumors that Entrectinib Harbor NTRK1/2/3, ROS1, or ALK Gene Rearrangements
試驗委託/贊助單位名稱：昆泰股份有限公司Ignyta, Inc.
試驗目的：
本試驗是一項開放標示、多中心、全球性第2期籃簍試驗，將以Entrectinib治療帶有NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重組的實體腫瘤病患。NSCLC和mCRC將是試驗所關注的主要病患族群，但其他籃簍也會納入NSCLC和mCRC以外，其他也帶有NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重組的實體腫瘤。本試驗將於帶有NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重組之實體腫瘤的每個病患族群籃簍中，測定Entrectinib的客觀反應率（ORR）（由BICR評估）
試驗階段分級 Phase Ⅱ
藥品名稱 Entrectinib
主成分,劑型,劑量 Entrectinib,capsule,200mg
宣稱適應症
治療帶有NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重組之局部晚期或轉移性實體腫瘤病患
試驗醫院
行政院國軍退除役官兵輔導委員會台中榮民總醫院
行政院國軍退除役官兵輔導委員會台北榮民總醫院
財團法人彰化基督教醫院
國立臺灣大學醫學院附設醫院
評估指標(endpoint)
所有應由BICR以RECIST v1.1（部分採用RANO-BM，如下文所附註）判定的影像學療效評估指標：
(略)
主要納入/排除條件
納入條件
1.經組織學或細胞學檢查確診患有局部晚期或轉移性實體腫瘤，且由當地經CLIA認證或已取得等效認證之診斷實驗室執行任何核酸診斷性檢測法（例如NGS、Sanger、RT-PCR、NanoString、EdgeSeq；FISH並非可接受的方法）後，判定帶有NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重組。
注意：經確診罹患間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）且帶有本試驗關注之基因重組的病患，若符合其他納入/排除條件，則有受試資格。
2.如果是憑藉當地分子檢測所納入的病患，則必須提供一份庫存或新鮮腫瘤組織（除非有醫學上的禁忌症)，以供Ignyta的CLIA實驗室於納入後進行獨立的中央分子檢測。
3.由當地單位以RECIST v1.1評為患有可測量之疾病。
注意：患有無法測量之疾病（僅為可評估之疾病）的病患仍有資格進入無法測量之疾病籃簍，而且主要將對安全性、PK及其他次要評估指標的評估做出貢獻。
4.CNS受到侵犯（包括罹患軟腦膜癌病；可能無症狀，也可能曾接受治療並獲得控制）的病患可以進入本試驗。只要病患使用的是非酵素誘導型抗癲癇藥物（non-EIAED），即允許病患接受癲癇發作預防療法。若病患先前用過且目前已停用EIAED，則必須是在開始接受Entrectinib療法的至少2週前停用。若病患需要使用抗癲癇藥物，則可使用CYP3A4 non-EIAED，例如levetiracetam、valproic acid、gabapentin、topiramate或lacosamide。在試驗主持人決定下亦可使用CYP450中等誘導劑，例如dexamethasone或其他糖皮質激素。需要使用類固醇的病患，其劑量必須在開始接受Entrectinib療法前至少2週內維持穩定或持續下降。
5.允許病患曾接受抗癌療法（不過，體內腫瘤帶有相對應之基因重組的病患，不可接受過已核准或研究性Trk、ROS1或ALK抑制劑的治療）。
注意：本試驗允許惡化部位僅限於CNS的ALK或ROS1重組型NSCLC病患，曾接受Crizotinib的治療。
6.開始接受Entrectinib治療時，先前的化療或小分子標靶療法必須已停用至少2週或5個半衰期（以較短者為準）。
7.開始接受Entrectinib治療時，抗體導向療法必須已結束至少4週。
8.如果從治療結束以來已超過14天，則允許病患先前曾接受放射療法。接受腦部放射線照射的病患，其全腦放射療法必須在開始接受Entrectinib治療的至少14天前完成，且/或其立體定位放射手術必須在開始接受Entrectinib治療的至少7天前完成。
9.年齡 ≥ 18歲。
10.美國東岸癌症臨床研究合作組織（ECOG）體能狀態分數 ≤ 2分。
11.具有充足的器官功能，如下列標準所定義：
血清天門冬胺酸轉胺酶（AST；即血清麩胺酸草醋酸轉胺酶 [SGOT]）和血清丙胺酸轉胺酶（ALT；即血清麩胺酸丙酮酸轉胺酶 [SGPT]）≤ 3.0 × 正常值上限（ULN）；如果有肝臟轉移，則為 ≤ 5.0 × ULN
總血清膽紅素 ≤ 2.0 × ULN；已知有Gilbert氏症候群病史和/或只有間接型膽紅素上升的病患，仍有受試資格
血清肌酸酐落在正常範圍內，或肌酸酐清除率 ≥ 30 mL/min
12.具有生育能力的女性，必須在篩選期間的血清驗孕中取得陰性結果，而且並非哺乳中，也無意於試驗期間受孕。
13.有能力在不咀嚼、壓碎或打開膠囊的條件下，完整吞服Entrectinib。
14.願意配合完成排定的回診、治療計畫、實驗室檢測及其他試驗程序。
15.在開始接受Entrectinib治療前，已於受試者同意書上簽名並標註日期；該同意書表明病患（或法定代理人）已獲知本試驗的所有相關面向。
排除條件
1.目前正參加另一項治療性臨床試驗。
2.體內腫瘤帶有相對應之基因重組的病患，曾接受過已核准或研究性Trk、ROS1或ALK抑制劑的治療。
注意：本試驗允許惡化部位僅限於CNS的ALK或ROS1重組型NSCLC病患，曾接受Crizotinib的治療。
3.有其他癌症的病史，而可能在以Entrectinib治療使病患獲得受試資格之實體腫瘤癌症時，干擾Entrectinib安全性或療效的測定。
4.尚未從開始接受Entrectinib治療前施行的任何手術中完全康復，而可能干擾Entrectinib安全性或療效的測定。
5.（過去3個月內）有任何狀況可能干擾Entrectinib安全性或療效的測定：心肌梗塞、不穩定型心絞痛、冠狀/周邊動脈繞道手術、有症狀的鬱血性心臟衰竭、腦血管意外或暫時性腦缺血發作、中風、有症狀的心搏過緩，或需要藥物治療但未受控制的心律不整。
6.曾發生非由藥物誘發的QTc間期延長現象（例如：在至少相隔 24小時的多張心電圖上，多次顯示QTc間期 > 500毫秒）。
7.病史中有其他多形性心室性心律不整（torsade de pointes）的危險因子（例如有長QT症候群的家族病史）。
8.患有 ≥第2級的周邊神經病變。
9.已知患有活動性感染而可能干擾Entrectinib安全性或療效的評估（細菌、真菌或病毒感染，包括人類免疫缺陷病毒陽性）。
10.患有活動性胃腸疾病（例如克隆氏症、潰瘍性結腸炎，或短腸症候群），或其他會對藥物吸收造成相當程度干擾的吸收不良症候群。
11.已知患有間質性肺病、間質性纖維化，或有酪胺酸激酶抑制劑誘發之肺炎的病史。
12.有其他重度急性或慢性醫療或精神狀況或實驗室檢驗結果異常，而可能提升參加試驗或施用試驗藥物的相關風險，或可能干擾試驗結果的判讀，而且經試驗主持人認定會使病患不適合進入本試驗，或經試驗主持人和/或委託廠商認定會妨礙試驗計畫目的的達成。
試驗計畫受試者收納人數
本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 6 人，全球人數 300 人
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