肺癌重磅新藥Brigatinib：腫瘤控制率86% 諾禾致源 2017-05-04
FDA批准新的ALK抑制劑Brigatinib上市，針對克唑替尼 (crizotinib，Xalkori，辉瑞) 耐藥的肺癌患者，有效率55%，控制率86%。
得了癌症，是不幸的。但相比較而言，有靶向藥可以吃的患者，是“幸運”的。
對於晚期肺癌患者來說：有EGFR突變，可以用易瑞沙、特羅凱和9291這些效果很好的靶向藥，舒舒服服的過2年；有C-Met、ROS-1、RET等基因問題的患者，也可以吃不錯的靶向藥，比如克唑替尼和E7080等。
不過，有一小撮患者（佔肺腺癌的3%-5%）更幸運，他們有ALK基因融合，可以有克唑替尼、色瑞替尼、艾樂替尼等藥可用。效果簡直一個比一個好，很多患者可以很容易的實現無瘤狀態，而且據說已經有第四代的ALK抑制劑在開發了，一代一代的吃下去，把腫瘤變成慢性病很不是夢。所以，我們親切的稱ALK基因融合為肺癌的鑽石突變。
這不，五一節之前，FDA又送給了ALK融合的肺癌患者一份大禮，又有新藥了。4月29號，美國FDA加速批准了日本ARIAD公司研發的抗癌新藥—Brigatinib（又叫AP26113）上市，適應症是克唑替尼耐藥的ALK陽性的非小細胞肺癌患者，劑量每天180mg。
FDA是基於一個數據非常出色的二期臨床試驗批准Brigatinib上市，臨床試驗代號ALTA：
臨床設計
招募222位ALK陽性而且使用克唑替尼之後耐藥的晚期非小細胞肺癌患者，隨機分成兩組，A組患者每天口服90mg；B組患者前七天每天口服90mg，接下來每天口服180mg。
臨床數據
A組的客觀緩解率是45%，1名患者腫瘤消失；B組的客觀緩解率是55%，5名患者腫瘤完全消失。AB兩組的疾病控制率都超過了80%。尤其值得一提的是，對於腦轉移的患者來說，A組42%的患者顱內腫瘤有明顯縮小，而B組有67%的患者顱內腫瘤縮小。
圖
副作用
最常見的3級以上的不良反應（A/B）為：肌酸磷酸激酶升高（3%/8%），高血壓（4%/5%），肺炎（3%/5%），皮疹（1%/4%），脂肪酶升高（3%/2%），侷限性肺炎（2%/3%）。
對於ALK融合的肺癌患者來說，使用第一代ALK抑制劑克唑替尼的有效率很高，不過，部分患者在用藥1年之後就會出現耐藥，需要換藥了。至於耐藥的原因，有的患者是因為出現了ALK的耐藥突變，比如L196和G1202位點，還有些患者是因為出現了腦轉移（克唑替尼入腦能力比較弱）。
耐藥並不可怕，有新藥可以克服就行。對於這些克唑替尼耐藥的患者來說，可以繼續使用新的ALK抑制劑，比如諾華的色瑞替尼(Ceritinib)、羅氏的Alectinib等，當然也包括今天的這個Brigatinib。這些新藥可以克服很多的克唑替尼的耐藥突變（下圖-略），也有很好的入腦能力，可以很好的控制腦部的新發病灶。
對於ALK突變的肺癌患者，Brigatinib是一個重磅的新藥。只希望價格可以便宜點，造福更多的患者！
諾禾致源：創立於2011年3月，公司總部位於北京。
https://www.zixundingzhi.com/zhongliu/b467fc21a027f8e1.html
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ASCO 2016 highlights
NSCLC with ALK translocation
Brigatinib, a second-generation ALK inhibitor, was reported at the meeting to be highly active in ALK-translocated NSCLC.
In a clinical trial, 72% of patients who stopped responding to the first FDA-approved ALK inhibitor, crizotinib (Xalkori), had objective responses to brigatinib.
The median duration of responses in this group was 14.5 months, and longer in patients who had not received crizotinib previously.
Most encouragingly, patients with brain metastases had a similarly high rate of responses to brigatinib (67%).
https://www.cancercommons.org/2016/06/16/lung-cancer-highlights-from-asco-2016/
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Ariad announces start of Phase 3 trial
Posted on April 11, 2016 by admin
Ariad today announced the initiation of a first line phase 3 trial comparing Brigatinib with Crizotinib.
Patients must be ALK inhibitor naive.
They are planning to enroll around 270 patients.
They expect to complete enrollment in 2018.
Of interest, the Brigatinib arm of the trial will be 90 mg once daily for 7 days followed by a escalation to 180 mg once daily.
This suggests that the risk reward analysis 風險回報分析 from the phase 2 trial
between 90 mg daily permanently 長年地 and 90 mg for 7 days followed by 180 mg daily permanently,
must have favored the higher dose (the side effects 副作用 must have only increased a bit 略有上升 and the benefit in terms of tumor shrinkage or duration or both must have been significant as well).
As far as I know this result has not been previously announced.
Separately, Ariad has posted a phase 2 trial on Clinicaltrials.gov but not posted a related press release yet.
This is a trial of only about 40 patients and is looking at Brigatinib
in the third line setting after patients have relapsed 復發 on Ceritinib or Alectinib.
http://alkinhibitors.com/?p=290680
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MedKoo product information: Brigatinib (AP26113)
Description of AP26113: 說明書 (last updated 5/2/2015)
AP26113, also known as Brigatinib, is an orally available inhibitor of receptor tyrosine kinases anaplastic lymphoma kinase (ALK) and the epidermal growth factor receptor (EGFR) with potential antineoplastic activity.
Dual ALK/EGFR inhibitor ALK/ EGFR雙抑製劑 AP26113 binds to and inhibits 結合並抑制 ALK kinase 激酶 and ALK fusion proteins 融合蛋白 as well as EGFR and mutant forms 突變體形式 .
This leads to the inhibition of ALK kinase and EGFR kinase, disrupts their signaling pathways and eventually inhibits tumor cell growth in susceptible tumor cells.
In addition, AP26113 appears to overcome mutation-based resistance.
ALK belongs to the insulin receptor superfamily and plays an important role in nervous system development;
ALK dysregulation and gene 基因 rearrangements are associated with a series of tumors.
EGFR is overexpressed in a variety of cancer cell types.
Check for active clinical trials or closed clinical trials using this agent. (NCI Thesaurus).
http://www.medkoo.com/Anticancer-trials/AP26113.htm
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Ariad制药公司
大西淳子＝医学ジャーナリスト 2015/9/16
新規ALK阻害薬 brigatinib の枢要なフェーズ2は難治性非小細胞肺癌患者の登録を完了
米ARIAD Pharmaceuticals社は、2015年9月15日、クリゾチニブ治療歴のある融合ALK遺伝子陽性の難治性非小細胞肺癌患者に、ALK阻害薬であるbrigatinib（AP26113）を投与する国際的フェーズ2試験ALTAにおいて、患者登録を完了したと発表した。
http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/mem/pub/search/cancer/news/201509/543844.html
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FDA批准AP26113为突破性治疗药物 2014-11-28
AP26113是Ariad制药公司的试验性药物，用于治疗对克唑替尼耐受的转移性ALK阳性非小细胞肺癌。美国FDA已经授予了其突破性治疗的资格。
在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，对ALK阳性的非小细胞肺癌患者，包括脑转移患者，AP26113均有持续性抗肿瘤活性。
Ⅰ/Ⅱ期数据
AP26113的Ⅰ/Ⅱ期试验数据在今年ESMO会议上更新（摘要号1292P）。
在美国和欧洲总共137例患者入组该试验。试验结果显示，AP26113对ALK阳性非小细胞肺癌患者有效，包括那些对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）不敏感及对克唑替尼耐受的患者。
对72例ALK阳性的非小细胞肺癌患者疗效评估，其中52例（72%）患者客观缓解。中位缓解持续时间为49周，中位无进展生存期为56周。
在亚组分析中，14例有未治疗或在进展的脑转移病灶的ALK阳性非小细胞肺癌患者中，影像学证明，其中10例患者（71%）的转移病灶有改善。
评估AP261131对7例TKI不敏感ALK阳性的非小细胞肺癌患者效果时发现，所有患者均客观缓解，并且其中2例获完全缓解。
不管与治疗是否相关，最常见的不良反应有恶心（45%）、腹泻（37%）及疲乏（37%）。3级以上不良反应，发生率在3例以上的有呼吸困难（4%）、脂肪酶升高（4%）、缺氧（4%）、疲倦（3%）、谷丙转氨酶（ALT）升高（2%）及淀粉酶升高（2%）。
与治疗相关的严重不良反应，发生率在3例以上的有呼吸困难（7%）、肺炎（5%）、缺氧（4%）、肿瘤进展（4%）、发热（2%）及肺栓塞（2%）。 (翻译 钟华 刘显勋 审校 韩宝惠)
上海交通大学附属胸科医院 韩宝惠教授述评：
72%客观有效率，中位持续有效时间为49周，中位无进展生存期为56周。又一个“神奇的药丸”的故事被复制，而且是对一线克唑替尼耐药的患者，令人惊奇和印象深刻。
FDA不拘政策快速给予AP26113突破性药物，体现了其政策和灵活科学及人性化。
http://www.bjcancer.org/Html/News/Articles/2000.html
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Ariad制药公司 突破性 非小细胞肺癌 治疗新药 AP26113
美国Ariad制药公司研发的抗癌新药AP26113是一款新一代的间变性淋巴瘤激酶（ALK）/表皮生长因子受体（EGFR）双重抑制剂，目前在美国处于二期临床研究，用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变阳性已对克唑替尼耐药的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。2014年10月2日，AP26113获FDA突破性疗法认定。
ALK基因重排在非小细胞肺癌中发生率约3–5%，第一代ALK酪氨酸激酶抑制剂 克唑替尼(crizotinib，商品名:赛可瑞，Xalkori，辉瑞)可以有效的针对这些肿瘤在非小细胞肺癌个体化靶向治疗中发挥重要作用。
辉瑞的克唑替尼(crizotinib)是一个口服的小分子多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂(TKI)，它最初作为肝细胞生长因子受体(c-MET)抑制剂被开发，随后被发现具有抗ALK活性的脱靶效应(off-target)，并被美国FDA批准用于治疗ALK阳性的NSCLC患者。尽管crizotinib初始反应良好，但大部分患者持续用药后会出现获得性耐药。
因此，一些针对ALK阳性的非小细胞肺癌患者的新治疗策略在临床试验中逐步开展，包括第二代ALK抑制剂，比如Ceritinib（LDK378）、Alectinib （Alecensa, CH5424802，RO5424802）和AP26113等，以及其他靶点抑制剂如热休克蛋白90抑制剂等。
其中，Ceritinib （色瑞替尼，Zykadia）于2014年4月29日获得FDA加速批准,用于克唑替尼耐药后，ALK阳性的非小细胞肺癌的治疗。
http://www.yaopha.com/2014/10/07/synthesis-of-ap26113-ariad-non-small-cell-lung-cancer-drug/
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Trial of Brigatinib After Treatment With Second-Generation ALK Inhibitors
試驗計畫
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02706626
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