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We report the preclinical evaluation of PF-06463922, a potent and brain-penetrant ALK/ROS1 inhibitor.

Compared with other clinically available ALK inhibitors, PF-06463922 displayed 表現 superior 優良 potency 效力 against all known clinically acquired ALK mutations, including the highly resistant G1202R mutant 突變.

Furthermore, PF-06463922 treatment 治療 led to regression 消退 of EML4-ALK-driven brain metastases, leading to prolonged mouse survival, in a superior manner 方式.

Finally, PF-06463922 demonstrated 證明 high selectivity and safety margins in a variety of preclinical studies.

These results 結果 suggest that PF-06463922 will be highly effective 非常有效 for the treatment 治療 of patients with ALK-driven lung cancers, including those who relapsed 復發 on clinically available ALK inhibitors because of secondary ALK kinase domain mutations 突變 and/or brain metastases .

Copyright © 2015 Elsevier Inc. All rights reserved.版權所有

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網路轉載資料

Lorlatinib, which mostly goes as ‘3922’, is a highly potent, selective, brain-penetrant ALK inhibitor that is active against not just ALK rearrangements but also the resistance mutations that arise in the ALK gene driving resistance to current clinical ALK inhibitors such as crizotinib.

One of these mutations 基因突變 is G1202R and Lorlatinib is currently the only ALK-targeted inhibitor that is active against this resistance mutation in the ALK gene.

Based on preclinical studies, Lorlatinib is believed to be the one ALK inhibitor that covers 涵蓋 the broadest spectrum 最廣泛的 of ALK resistance mutations.

Early data from the ongoing phase 1 study evaluating Lorlatinib in NSCLC patients shows that this experimental 實驗的 agent is active against both crizotinib-naïve as well as crizotinib-resistant non-small cell lung cancers.

In this Ph 1 study, Lorlatinib has demonstrated 證明 robust 強大 clinical 臨床 activity in ALK+ NSCLC patients who have been previously treated with other ALK-directed inhibitors.

In this heavily pretreated population of ALK+ NSCLC patients, Lorlatinib demonstrated high activity against brain metastases.

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臨床試驗資訊網 http://www1.cde.org.tw/ct_taiwan/archive1.html

試驗計畫名稱:  對患有特定分子變異的晚期非小細胞肺癌患者使用PF-06463922（ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制劑）之第1期/第2期研究

試驗委託/贊助單位名稱:  新加坡商盈帆達有限公司台北分公司/Pfizer Inc.

試驗目的

第 2 期試驗部分

(臺灣僅參與第2期主試驗，但不加入第2期試驗中的2項附加試驗(Midazolam 及Food Effect)

主要目標 :

•評估PF-06463922單一藥物治療在RP2D(Recommended Phase 2 Dose)下對於晚期ALK陽性NSCLC或晚期ROS1+NSCLC病患的整體會顱內和顱外抗腫瘤活性。

次要目標:

•確認PF-06463922單一藥物治療在RP2D下的安全性及耐受性。

•確認PF-06463922單一藥物治療在RP2D下的單一劑量與多劑量的藥物動力學(PK)概況。

•評估臨床療效的次要測量值。

•檢測在RP2D的認知功能障礙早期徵兆。

•透過病患使用整體生活品質(QQL)問卷自評表回覆的日常生活功能狀態(PRO)、以及PF-06463922對肺癌疾病/治療相關症狀的影響。

•進一步評估PF-06463922單一藥物在RP2D下對QTc間期的影響。

•在RP2D下，進一步評估腫瘤和血液分子標記對PF-06463922單一藥物治療的反應和抗藥性。

•利用midazolam進行探查，評估PF-06463922單藥治療在RP2D下引起CYP3A抑制/誘發的可能性。

•具體描述在RP2D下，食物對PF-06463922單一藥物治療的影響(僅適用於ALK+NSCLC病患)。

•具體描述PF-06463922在日本病患的安全性、藥物動力學及療效。

探索性目標:

•在RP2D下，進一步探索PF-06463922單一藥物治療對CTC的藥效學作用。

•探索在RP2D下，PF-06463922單一藥物治療的腦部穿透性。

試驗階段分級  Phase Ⅰ,Phase Ⅱ

藥品名稱  PF-06463922

主成分,劑型,劑量  PF-06463922,tablet,5 mg, 25 mg, and 100 mg

宣稱適應症

間變性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase ; ALK)陽性(ALK+)或 or ROS 致癌基因1(ROS oncogene 1)陽性(ROS1+)之晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer;NSCLC)

試驗醫院

中國醫藥大學附設醫院

行政院國軍退除役官兵輔導委員會台中榮民總醫院

行政院國軍退除役官兵輔導委員會台北榮民總醫院

國立臺灣大學醫學院附設醫院

評估指標(endpoint) 

您受邀參與本試驗是因為您患有特定類型的肺癌。您罹患的肺癌稱為非小細胞肺癌(NSCLC)，且其間變性淋巴瘤激酶 (Anaplastic Lymphoma Kinase, ALK) 為陽性或 c-ROS 致癌基因 1 (c-ROS oncogene-1,ROS1) 為陽性，這表示您的某些基因出現變異，同時這些基因變異與您的癌症相關。  

PF-06463922 是一種新的試驗性藥物；所謂試驗性藥物是指目前尚未於本國核准銷售的藥物。  

PF-06463922 屬於酪氨酸激酶抑制劑類（tyrosine kinase inhibitors）藥物；酪氨酸激酶抑制劑將會阻止酪氨酸激酶發揮作用。酪氨酸激酶是能夠活化人體細胞中多種蛋白質的酵素。ALK 和 ROS1 激酶對腫瘤細胞的存活和生長，及其轉移到身體不同部位等方面扮演重大角色；在實驗室研究中顯示，PF-06463922 可阻斷 ALK 和 ROS1 激酶。我們期待PF-06463922透過阻斷或抑制這些激酶，能抑制腫瘤細胞生長、擴散、以及存活。

本研究的目的是了解試驗藥物 PF-06463922 的效用，並確定治療 ALK 陽性或 ROS1 陽性非小細胞肺癌的最佳劑量。

本研究分成第 1 期 和 第 2 期試驗兩個部分。

在第 1 期試驗中，少許的患者將會接受不同劑量的PF-06463922，在安全範圍內確定患者可忍受的PF-06463922最高藥物使用劑量，稱之為最大耐受劑量；此劑量可能會做為第 2 期試驗的建議使用劑量。當此最大耐受劑量確定且發現第 2 期試驗的建議劑量後，第 2 期試驗將會開始進行。

在第 2 期試驗中，將會招募其他的患者，並以根據第 1 期試驗結果所建議的劑量進行治療；透過第 1 期和第 2 期試驗，我們將確定 PF-06463922 對您身體的影響、您的身體如何代謝 PF-06463922，及 PF-06463922 對您癌症的治療效果。

主要納入/排除條件

若您決定要參與本試驗，您必須符合下列所有條件。您的試驗醫師將會判斷您是否符合這些條件。

1. 診斷為特定類型的晚期肺癌。您的試驗醫師會依據您過去的治療及您腫瘤的大小判斷是否符合本研究的納入條件；

2. 年滿20歲；

3. 必須能夠照料自己的身體，且一天中多數時間能夠自由走動。

4. 您的骨髓、胰臟、腎臟和肝臟實驗室檢查結果必須在可接受的範圍內。

5. 之前治療所產生的任何副作用必須屬輕微程度或已復原，並經試驗醫師判定不致於造成安全風險。

6. 如果您是具有生育能力的女性，您必須接受懷孕測試以確定您沒有懷孕。有生育能力的男性和女性必須在試驗期間直到服用最後一劑試驗藥物後的 90 天內，採取適當的避孕措施（由您的試驗醫師判定）。

7. 您必須願意且能夠遵循試驗回診、治療計畫、檢驗檢查及其他研究程序。

若您的試驗醫師判定您符合下列任何條件，您將不允許參與本研究。

1. 有脊髓壓迫的症狀或證據，除非您的疼痛已透過治療獲得控制，且在您加入本試驗前您的神經功能已維持在穩定狀態。

2. 過去 4 週內曾接受重大外科手術。接受小手術者可被允許加入，但是任何傷口都應該有足夠的癒合時間。

3. 加入研究前兩週內曾接受放射治療（緩解骨骼疼痛的治療除外）。不得在加入試驗前四週內接受全腦放射治療。

4. 最近接受過全身抗癌治療。

5. 先前因需要進行幹細胞移植而接受高劑量化學治療。

6. 先前超過 25% 的骨髓接受過放射治療。

7. 您的試驗醫師判定您具有臨床意義的重大感染。

8. 之前 3 個月內曾發生心臟問題、中風或無法控制的出血。

9. 可能對您的胰臟造成損害的症狀或行為，包括：無法控制的低血糖、膽結石和酗酒。

10. 有嚴重肺部疾病的病史。

11. 其他可能提高您參與本研究的風險，或影響研究結果的醫療或精神狀況。

12. 試驗團隊、贊助商輝瑞大藥廠 (Pfizer) 的員工及其家人若直接參與本研究事務，不得加入本研究。

13. 過去 3 年內有證據顯示罹患其他類型且進行中的癌症。您的試驗醫師會判定是否屬可接受的例外情況。

14. 特定類型的腸胃道疾病屬排除範圍。

15. 在研究期間須禁用特定類型的藥物和食物（例如葡萄柚汁和某些柑橘類水果）。試驗團隊會跟您討論這些事項，並檢閱您的記錄以確定是否有任何適用的排除事項。

試驗計畫受試者收納人數

本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 16 人，全球人數 200 人

Taiwan

China Medical University Hospital   Not yet recruiting

National Taiwan University Hospital (Drug Shipments Only)   Recruiting

National Taiwan University Hospital  Recruiting

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01970865?show_locs=Y#locn